神經系統疾病動物模型

人類疾病的發展十分復雜，以人本身作為實驗對象來深入探討疾病發生機制，推動醫藥學的發展之過程緩慢，臨床積累的經驗不僅在時間和空間上都存在局限性，而且許多實驗在道義上和方法上也受到限制。而借助于動物模型的間接研究，可以有意識地改變那些在自然條件下不可能或不易排除的因素，以便更準確地觀察模型的實驗結果，并與人類疾病進行比較研究，有助于更方便、更有效地認識人類疾病的發生、發展規律，研究防治措施。人類疾病動物模型(animal model of human disease)是指各種醫學科學研究中建立的具有人類疾病模擬表現的動物。動物模型主要用于實驗生理學、實驗病理學和實驗治療學研究。

神經疾病動物模型的復制，是用人為的方法，使動物在一定的致病因素(物理、化學、生物)作用下，造成動物神經組織、器官或全身一定程度的損害，出現某些類似人類神經疾病的功能、代謝、形態結構方面的變化或各種疾病，通過這種手段來研究人類疾病的發生、發展規律，為研究人類神經系統疾病的預防、治療提供理論依據。根據神經系統的解剖，可將神經疾病動物模型分為周圍神經系統疾病動物模型和中樞神經系統疾病動物模型。根據致病因素可分為外傷動物模型、代謝障礙動物模型、發育異常動物模型、遺傳代謝障礙動物模型、精神障礙動物模型及其他動物模型等。另外，根據發病部位，除按周圍或中樞神經系統大范圍的分類以外，還可按具體的部位分為不同的模型。

一、周圍神經疾病動物模型

周圍神經損傷雖然僅占全部創傷的1.5％～4.0％，但其可引起嚴重的肢體功能障礙，主要以運動障礙、感覺障礙和營養障礙為主，有較高的致殘率。周圍神經損傷部位及程度不同，所產生的臨床癥狀也不盡相同。因周圍神經解剖和功能上的特殊性，選擇適當的實驗動物與模型建立方法，對周圍神經損傷修復研究有著深遠的影響。根據神經損傷的類型，主要分為卡壓傷、牽拉傷及離斷傷等。

卡壓傷為周圍神經行經某部骨纖維管。少數為纖維緣受到壓迫和慢性損傷引起炎性反應，產生神經功能異常，局部血供受限，繼而引起神經損傷段軸索連續性中斷。目前周圍神經卡壓傷主要就是急、慢性神經卡壓傷，其模型建立采用的方法：使用外力包括鉗夾、線扎等手段對擬損傷的神經進行破壞，使其產生一定的損傷，產生一定的臨床表現，從而模擬人體損傷的過程。

二、脊髓損傷動物模型

脊髓損傷(spinal cord injury, )的致殘率和致死率高，不僅給患者帶來痛苦，同時也給社會和家庭帶來沉重的負擔。早在1911年，Allen就曾采用重物墜擊(weight-dropping， WD)法，制作脊髓損傷動物模型，標志著實驗性脊髓損傷研究的開始。此后，不斷出現新的脊髓損傷動物模型，包括機械損傷、電損傷、激光損傷、缺血性損傷及化學損傷等動物模型。目前，根據機械損傷的類型可分為撞擊、壓迫、牽張、切割、震蕩、鉗夾、缺血等損傷動物模型。目前來講，使用多的研究載體為大鼠，造模損傷節段多為T5～T12。目前，雖然對脊髓損傷的研究有較多的動物模型可以選擇，但進展相對緩慢，其原因在于脊髓損傷后的病理生理機制非常復雜，人們對此認識還不夠深入、全面。特別是近些年來對脊髓損傷后，微觀環境及各種神經營養因子在脊髓損傷后所起到的作用的相關研究，對脊髓損傷動物模型提出了更高的要求。所以，各種動物模型與臨床脊髓損傷仍有很大區別。每種模型僅能代表脊髓損傷的某一側面，各種模型有其優缺點。但我們相信，隨著科研工作者的努力，人們會對脊髓損傷動物模型制作方法進行改進，進一步標準實驗方法以減少模型間差異，更加準確地定位損傷部位，更好地控制損傷程度等。今后，會制作出更接近臨床狀態，更可靠、標準化、調控性強、重復性強的脊髓損傷動物模型。

三、記憶障礙動物模型

記憶是一個極其復雜的過程。主要包括：記憶獲得、記憶鞏固和記憶再現。所以，記憶障礙動物模型也主要是針對這3個階段來制作的。記憶獲得障礙模型主要是采用某種藥物(東莨菪堿、戊丨巴丨比丨妥丨鈉、利血平、亞硝酸鈉等)制作。記憶鞏固障礙模型主要是采用電休克、缺氧、抑制蛋白質合成、一氧化碳中毒等使動物記憶不再保持。記憶再現障礙模型一般采用灌服乙醇法制作。另外，還有混合記憶障礙模型，主要包括高血壓、癡呆、微量元素、噪聲等誘導動物產生混合記憶障礙。

四、錐體外系疾病動物模型

錐體外系疾病動物模型主要為帕金森病動物模型。其臨床特征為靜止性震顫、肌強直和運動遲緩，病因尚不清楚，一般認為主要與老齡化、遺傳基因和環境等綜合因素有關。目前較明確的病理改變是黑質致密部多巴胺(dopamine, DA)能神經元變性壞死，出現路易小體，進而導致黑質紋狀體內以DA合成減少為主要特征的神經生化改變。此種模型主要包括神經毒素模型、基因敲除模型、轉基因模型及免疫或機械損傷模型等，主要是使動物產生帕金森病相關表現。

五、發作性疾病動物模型

癲癇是慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征，以腦神經元異常放電引起反復癇性發作為特征。其動物模型的制作主要根據其臨床表現分為全面強直一陣攣發作(大發作)、單純部分發作、復雜部分發作、失神發作(小發作)、癲癇持續狀態等模型。一般分為電休克模型、化學誘導模型、遺傳性發作模型和慢性實驗性模型。其中，電休克模型是常見的。化學誘導模型主要用于說明一個化合物抑制癲癇發作的作用機制。常用的化學致驚劑有樟腦、戊四氮、荷包牡丹堿、丙烯甘氨酸、印防己毒素、3-巰基丙酸和氨茶堿等。

六、脫髓鞘疾病動物模型

中樞神經系統脫髓鞘后髓鞘再生困難，具體機制尚不清楚。目前中樞神經系統脫髓鞘動物模型主要包括實驗自身免疫性腦脊髓炎模型、毒素模型、病毒模型、轉基因及基因敲除模型。實驗自身免疫性腦脊髓炎動物模型制備是用髓鞘糖蛋白、髓鞘蛋白脂蛋白、髓鞘相關糖蛋白等髓鞘成分免疫動物，在其中樞神經系統產生炎癥。毒素誘導脫髓鞘模型的建立主要是通過喂食或注射的方法使毒素作用于髓鞘產生脫髓鞘反應，常用的化學物質有Cupri-zone、溴乙錠和溶血卵磷脂。

七、運動神經元疾病動物模型

運動神經元疾病是選擇性侵犯脊髓前角細胞、腦干運動神經元、皮質錐體細胞和錐體束的慢性進行性變性疾病。臨床表現為肌無力、肌萎縮和錐體束征的不同組合，一般無感覺障礙和括約肌障礙。主要包括：藥物毒性所致的運動神經元疾病動物模型、自發性動物模型、轉基因動物模型、免疫型運動神經元疾病模型、體外細胞或組織培養模型。皮質脊髓束受累是運動神經元疾病的一個重要特點。但目前絕大多數的動物模型都無法做到選擇性皮質脊髓束的受累。因為在動物界中只有靈長類動物具有與人類相似的皮質脊髓束的結構和功能特點，這是阻礙運動神經元疾病動物模型發展的一大障礙。

八、癡呆動物模型

癡呆是指慢性獲得性進行性智能障礙綜合征。臨床上以緩慢出現的智能減退為主要特征，伴有不同程度的人格改變。它是一組臨床綜合征，而非一種獨立的疾病。所以，實驗動物模型較多，只要是實驗動物產生癡呆的癥狀，都可以歸為癡呆模型。而研究中主要有阿爾茨海默病動物模型和血管性癡呆模型。阿爾茨海默病動物模型種類繁多。其主要的研究思路就是在動物身上模擬接近客觀事實的阿爾茨海默病行為學改變及病理產物，主要是通過物理、化學或改變基因的方法使動物產生阿爾茨海默病的改變。血管性癡呆模型主要是通過手術或化學的方法使動物大腦相應血管阻斷或缺血、缺氧，從而影響大腦病理學的改變。

九、抑郁癥動物模型

抑郁癥造模方法較多，多數模型既能夠從臨床表現方面模擬抑郁癥患者的行為特征，又能夠從分子生物的角度模擬抑郁癥患者大腦神經遞質的變化。主要有慢性不可預知刺激(傾斜鼠籠、禁水禁食、夾尾、冰水浴、熱應激、潮濕墊料、晝夜顛倒和水平震蕩等)、小鼠強迫游泳實驗、小鼠懸尾實驗、利血平實驗、大鼠嗅球切除模型、局灶性腦缺血模型、大鼠獲得性無助實驗、轉基因動物模型等。近年來隨著分子生物學在精神醫學中的廣泛應用。在抑郁癥模型的制作過程中也引進了一些新的先進技術和方法。已有學者通過質粒轉染的方法使大鼠表達糖皮質激素受體mRNA的反義RNA，制造了一種類似抑郁癥的轉基因動物，并認為此模型可以復制抑郁癥地塞米松抑制實驗。

十、神經系統腫瘤動物模型

建立和人腦腫瘤具有高模擬性的動物模型是神經外科*的重要研究工具。早期腦腫瘤動物模型主要采用化學或病毒誘導實驗動物產生腦腫瘤移植模型瘤。其局限性主要表現在動物模型誘導的不穩定性及實驗材料保存困難。目前的方法主要有腦腫瘤移植模型及轉基因動物模型。特別是轉基因腦腫瘤模型和基因敲除腦腫瘤模型建立在離體和在體相結合的基礎上，在分子和細胞水平上進行操作，由動物整體水平產生效應。因此能從更完整的系統中去探討腦腫瘤的遺傳發病機制，腦腫瘤細胞與機體之間的免疫學關系，腦腫瘤的發展及演變過程。

十一、顱腦損傷動物模型

創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury, TBI)是創傷的重要組成部分，常可導致意識喪失、記憶缺失及神經功能障礙。此類模型主要為外力所致，所以實驗條件相對好控制，動物模型也較多。常見的有自由落體打擊損傷模型、液壓沖擊損傷模型、控制性皮質撞擊損傷模型、顱腦火器損傷模型、顱腦局部空氣沖擊損傷模型、直接損傷模型、負壓損傷模型、加速和減速損傷模型、瞬間旋轉損傷模型、缺血性顱腦損傷模型、腦冷凍傷模型、腦損傷合并復合傷模型等。現實生活中顱腦損傷的發生有很大的不可預見性且很復雜，對于科學研究來說，迫切需要制備更多類型的創傷性顱腦損傷模型以適應不同類型腦損傷的研究，需要更好的可控制性、重復性、穩定性等。

十二、神經系統中毒動物模型

神經毒素是以神經系統為靶系統的毒性物質。其主要特征是干擾神經系統功能，產生相應的中毒體征和癥狀，嚴重時可致命。當機體吸入或接觸相關的神經毒素時，就會產生神經中毒癥狀。動物模型也是根據相應的毒素來制作的，常用的毒素有一氧化碳、鋁、乙醇、有機磷等。

上文僅對常見的神經系統疾病動物模型進行了概述，但在具體實驗過程中，模型遠遠不止這些，例如，一個神經系統疾病的并發癥也可以制作一個動物模型，其他疾病如有神經系統臨床表現的也可以歸為神經系統疾病動物模型。隨著研究的不斷深入，會有越來越多的模型出現，也會在原有模型的基礎上進行改進而產生新的模型。一個好的疾病模型應具有以下特點：①再現性好，應再現所要研究的人類疾病，動物疾病表現應與人類疾病相似；②動物背景資料完整，生命周期滿足實驗需要；③復制率高；④專一性好，即一種方法只能復制出一種模型。任何一種動物模型都不能復制出人類疾病的所有表現，動物畢竟不是人體，模型實驗只是一種間接性研究。只可能在一個局部或一個方面與人類疾病相似。所以，模型實驗結論的正確性是相對的，終還必須在人體上得到驗證。復制過程中一旦發現與人類疾病不同的現象，必須分析差異的性質和程度，找出異同點，以正確評估。