一、模型構(gòu)建方法

1. 基礎(chǔ)造模流程

• 動物選擇：常用雄性Wistar、SD或Dahl鹽敏感（SS）大鼠，起始年齡多為3-6周齡幼鼠，因其對鹽敏感性強于成年個體。

• 飼料配方：

• 高鹽飼料：含3%-8% NaCl，其中8%為經(jīng)典濃度（如），需注意高鹽飼料需同時增加Na?和Cl?含量（與單純高鈉飼料不同）。

• 輔助干預：部分研究配合飲用0.85% NaCl溶液以增強鈉負荷。

• 喂養(yǎng)周期：

• 短期模型：6-8周，適用于藥物篩選；

• 長期模型：12-25周，更貼近慢性高血壓病理改變。

2. 關(guān)鍵操作要點

• 血壓監(jiān)測：每周使用無創(chuàng)尾動脈血壓儀測量收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），模型成功標準為SBP >19.95 kPa（約150 mmHg）。

• 品系特異性：

• Dahl SS大鼠：高鹽（8% NaCl）4周即可顯著升壓，腎損傷和交感神經(jīng)激活明顯。

• 普通大鼠（Wistar/SD）：需更高鹽濃度（4%-8%）和更長時間（8-12周）才能穩(wěn)定升壓。

3. 改良模型

• 復合模型：聯(lián)合手術(shù)（如單腎切除）或藥物（DOCA）可加速高血壓形成，但可能引入其他變量。

• 基因-環(huán)境交互模型：如Dahl SS大鼠結(jié)合高鹽飲食，可研究遺傳易感性與環(huán)境因素的協(xié)同作用。

二、病理生理機制

1. 鈉代謝與血管重構(gòu)

• 鈉潴留：高鹽攝入導致細胞外液容量增加，心輸出量上升，并通過Na?/Ca2?交換體介導血管平滑肌細胞內(nèi)鈣超載，增強血管收縮反應(yīng)。

• 氧化應(yīng)激與炎癥：高鹽激活鹽皮質(zhì)激素受體（MR），上調(diào)IL-6、TNF-α等炎癥因子，促進腎纖維化和心肌間質(zhì)膠原沉積。

2. 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控

• 交感神經(jīng)激活：高鹽模型大鼠血漿去甲腎上腺素（NE）水平升高，室旁核（PVN）PI3K/Akt通路異常激活加劇外周交感神經(jīng)興奮性。

• RAAS系統(tǒng)紊亂：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失調(diào)導致水鈉重吸收增加，加劇血壓升高。

3. 器官損傷標志物

• 心臟：心臟重量指數(shù)（HW/BW）升高，心肌間質(zhì)纖維化（Masson染色顯示膠原沉積增加）。

• 腎臟：腎小球足細胞損傷（Podocin表達減少）、腎小管ENaC通道異常激活。

三、模型評價與優(yōu)化

1. 優(yōu)勢

• 操作簡便：無需復雜手術(shù)或基因修飾，成本低且成功率高。

• 臨床相關(guān)性：模擬人類鹽敏感性高血壓，適用于抗高血壓藥物篩選（如）。

2. 局限性

• 時間成本：普通大鼠需長期喂養(yǎng)（≥8周），增加實驗周期。

• 品系依賴性：Dahl SS大鼠價格昂貴且需特殊飼養(yǎng)條件。

3. 改進策略

• 多組學整合：結(jié)合代謝組學分析鈉敏感標志物（如提到的AIN-76A飼料標準化）。

• 動態(tài)監(jiān)測技術(shù)：植入式血壓傳感器可連續(xù)記錄晝夜血壓波動。

四、應(yīng)用場景

1. 基礎(chǔ)研究：

• 鹽敏感基因篩選（如描述的Dahl大鼠選育）。

• 血管重構(gòu)機制（如中SHIP-1和IL-6信號通路研究）。

2. 藥物開發(fā)：

• 驗證利尿劑（如噻嗪類）和RAAS抑制劑（如ACEI）的療效。

• 新型靶點探索（如H?S調(diào)控PVN通路，）。

3. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學：

• 研究高鹽飲食與代謝綜合征（如提到的高血糖、高脂血癥合并模型）。